[창간기획] 5년 후 초고령사회 진입…'치매'에 주목하라
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- 2020년 7월 12일
- 4분 분량
<메디컬업서버>양영구 기자 승인 2020.07.13
치매 초기부터 약물 치료 시 사회경제적 비용 크게 절감
경증에는 도네페질 등 콜린 분해효소 억제제를
중등도~중증엔 NMDA 수용체 길항제 병용 가능
[메디칼업저버 양영구 기자] 우리나라의 인구 고령화는 빠르게 진행되고 있다.
특히 고령화로 인한 노인성 치매 발병률도 증가하면서 노동생산성 저하, 치매 치료 및 관리를 위한 사회적 비용 증가, 노인 부양 문제 등 사회적 문제를 낳고 있다.
치매는 본인뿐 아니라 가족의 생활에도 영향을 미치는 만큼 '치매 극복'은 시대적 요구가 되고 있다.
초고령사회 접어드는 대한민국, 치매 유병률도 ↑
대한민국은 2017년 고령사회에 접어들었다. 2000년 고령화사회에 들어선 지 17년 만의 일로, 예정보다 1년 앞당겨졌다. 특히 오는 2025년 대한민국은 초고령사회로 들어설 것으로 전망되면서 65세 이상 노인 진료비가 60조원에 육박할 것이란 추산도 나온다.
이런 가운데 보건복지부가 발표한 2012년 전국치매역학조사 결과는 노인인구의 증가가 치매환자 증가로 이어진다는 점을 보여준다.
국제알츠하이머병기구는 세계 치매 환자 수가 2013년 4400만명에서 2030년 7600만명, 2050년에는 1억 3500만명에 이를 것으로 분석하고 있다.
대한민국도 예외는 아니다. 전국치매역학조사결과에 따르면 2012년에는 65세 이상 인구 54만명이 치매환자로 추정된다. 향후 2050년까지 20년마다 2배씩 증가, 2020년 84만명, 2030년 127만명, 2040년에 196만명, 2050년 271만명으로 치매환자 수가 늘어날 것으로 전망된다. 유병률로 보면 2014년 9.58%에서 2024년 12.26%, 2050년 15.06%로 증가하는 셈이다.
이 때문에 우리나라도 2008년 처음으로 치매관리종합계획을 발표했고 2017년 문재인 정부 출범 이후 치매국가책임제를 시행, 보다 광범위한 정책으로 치매에 대한 사회적 관심을 유도하고 있다.
완치전략 없는 치매, 그래도 희망은 있다?
치매 극복의 필요성이 커지고 있지만 가장 기본이라 할 수 있는 치료제 개발은 순탄치 않은 상황이다. 현재 시판 중인 치매 치료 약물은 손에 꼽을 정도로 부족한 실정일뿐더러 치료제 개발을 위해 글로벌 제약사가 발 벗고 나섰지만 연달아 실패했다.
이는 현재까지 치매가 발병 원인이 명확히 드러나지 않는다는 데서 이유를 찾을 수 있다. 불분명한 원인 때문에 치매 완치를 위한 명확한 전략이 없을뿐더러 국내외 제약사들이 치매 치료제 개발에 박차를 가하고 있지만 아직 뚜렷한 성과를 보이지 못하고 있다. '완치가 불가능하다'는 꼬리표가 붙는 이유다.
다만, 약물치료를 통해 치매의 경과를 지연시키는 것은 가능하다. 실제로 임상 현장에서는 치매 증상 개선을 위한 약물이 사용되고 있다. 게다가 지속적인 인지기능 개선을 위한 약물치료는 환자뿐만 아니라 가족의 부담도 덜어줄 수 있다. 초기부터 지속적으로 치료를 시행할 경우 환자를 돌보는 데 필요한 비용을 현저하게 줄여, 보건경제학적 측면에서 의미가 있는 것이다.
임상 현장에서는 치매 초기에 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등 콜린 분해효소 억제제를, 중등도~중증에 메만틴 등 NMDA(N-Methyl-D-Aspartate) 수용체 길항제를 병용하거나 전환하는 것을 권고하고 있다. 기본적으로 두 약물의 기전이 다르기 때문에 병용요법을 통한 효과를 기대할 수 있기 때문이다.
아세틸콜린 증가 기전 ‘콜린 분해효소 억제제’
콜린 분해효소 억제제는 일부 인지기능 개선과 전반적 개선을 기대할 수 있다. 콜린 분해효소 억제제는 타크린이 최초 개발된 이후 도네페질 등 간 독성을 줄인 약물이 잇따라 개발, 사용되고 있다.
콜린 분해효소 억제제는 시냅스에서 가용한 아세틸콜린의 양을 증가시키는 기전으로 작용, 환자의 인지증상 호전에 어느 정도 도움이 되는 것으로 알려졌다(J Korean Neuropsychiatr Assoc 2018;57(1):30-42).
콜린 분해효소 억제제는 경증~중등도 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 한 임상시험에서 인지기능과 행동심리 증상, 일상생활 기능 면에서 소규모 호전이 있다고 보고된다.
도네페질, 갈란타민, 리바스티그민을 사용한 알츠하이머형 치매 환자 3000명에 대한 메타분석 연구에서도 이들 약제를 6~12개월 동안 사용한 경우 알츠하이머형 치매 평가척도의 인지 하위척도(ADAS-cog) 점수와 간이정신상태검사(MMSE) 점수가 유의하게 개선되고 일상생활수행능력(ADL)의 호전이 있는 것으로 나타났다(Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005593). 특히 약 20%의 환자에서는 ADAS-cog 점수가 7점 이상으로 큰 호전을 보이기도 했다(JAMA 2004;292:2901-2908).
신경보호 역할도 함께 하는 ‘메만틴’
2003년 미국식품의약국(FDA) 허가를 받은 메만틴은 NMDA 수용체 길항제로, 콜린 분해효소 억제제와 다른 작용 기전을 갖고 있고 신경보호 역할도 있는 것으로 알려진다.
NMDA 수용체를 차단함으로써 혈관성 치매 환자에서 발생할 수 있는 신경세포 손상을 막고, 남아 있는 신경세포의 생리적 기능을 복원시켜 증상 호전을 기대하는 기전이다(Prog Brain Res 1998;116:331-347).
메만틴은 중등도 혹은 중증의 알츠하이머형 치매에서 효능을 보인다. 위약 요법에서 메만틴 치료로 전환한 환자는 임상연구 기간 동안 위약으로 치료받은 환자군 대비 기능적, 인지적 평가 등 모든 주요 효능 평가에서 이점을 경험했고(p<0.05), 임상연구 완료율은 78%로 낮은 중도 탈락률을 보였다(Arch Neurol 2006;63:49-54).
또 안정적인 도네페질 투여를 받은 MMSE 15점 미만의 중등도 내지 중증의 알츠하이머 환자들을 대상으로 24주 동안 메만틴(n=203) 또는 위약(n=201)을 투약한 결과(연구완료환자 322명), 일상생활수행능력평가(ADCS-ADL19)에서는 메만틴군은 2점 감소하는 데 그쳤지만(p=0.03), 위약군은 3.4점 줄었다(p=0.03). 전반적 임상평가(CIBIC-Plus)에서도 메만틴군은 4.41점으로 위약군(4.66점)보다 향상됐다(P=0.03, JAMA 2004;291:317-324).
콜린알포세레이트 제제 빈자리 메울까 관심
이런 가운데 최근 정부의 콜린알포세레이트에 대한 제재도 호재가 될 것으로 보인다. 최근 정부는 콜린알포세레이트 제제의 급여 적정성과 임상적 유효성에 대한 재평가에 돌입하면서, 연간 처방 규모가 3000억원에 달하던 콜린알포세레이트가 영향을 받을 수밖에 없는 상황이다.
때문에 아세틸콜린을 증가시키는 기전의 콜린 분해효소 억제제, NMDA 수용체 차단 기전의 메만틴이 반사이익을 받게 될 것이란 분석이다.
실제 두 약물은 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리돼 작용하는 콜린알포세레이트와는 다른 기전으로 인지기능 장애를 호전시킨다.
알츠하이머형 치매 全 단계 아우르는 ‘아리셉트’
에자이의 아리셉트(성분명 도네페질)는 현재 경도부터 중증까지 모든 단계의 알츠하이머형 치매를 지연시키기 위해 처방되고 있다.
아리셉트는 장기간 임상연구를 통해 알츠하이머형 치매 환자에 대한 효과와 안전성을 입증받았다.
도네페질은 아세틸콜린을 분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제의 작용을 선택적, 가역적으로 억제해 뇌신경 세포의 연결고리인 시냅스에서 아세틸콜린의 농도를 증가시켜 기억력과 인지기능을 향상시킨다.
특히 아리셉트는 알츠하이머형 치매 초기 단계일수록 인지기능 개선 효과가 우수하고 유지기간이 길다.
3년 동안 지속적으로 도네페질 치료를 받은 군과 1년 동안 위약을 복용한 후 2년간 도네페질을 복용한 군으로 나눠 치료 지연에 대한 영향을 평가한 결과, 지속적인 도네페질 치료를 받은 군은 치료가 지연된 군보다 전체적인 악화가 더 적은 경향을 보였다(p=0.056).
아리셉트는 일상생활수행능력 유지에 유의미한 효과를 보였다(Dement Geriatr Cog Diord 2005;20:338-44). 연구는 미국, 유럽, 캐나다, 호주 등에서 1219명의 환자를 도네페질 5mg(n=406) 또는 10mg(n=421)군, 위약군(n=392)으로 나눠 치매평정척도-인지검사(ADAS-cog), 간이정신상태검사(MMSE), 전반적 임상평가(CIBIC-plus), 치매임상평가척도(CDR-SB) 및 알츠하이머병 기능성 및 변화척도(ADFACS) 등을 진행했다.
그 결과, 두 도네페질군은 위약군 대비 인지기능이 유의미하게 개선됐다.
아울러 도네페질은 위약 대비 우울증, 불안, 무관심 등 이상행동도 개선(p<0.05)했다(Psychogeriatr 2002;14:389-404).
특히 뇌혈관질환을 동반한 알츠하이머형 치매 환자에서 도네페질군은 복용 3개월 후 MMSE가 2.4점 개선됐다. 또 72.5%의 환자에서 삶의 질이 개선된 것으로 나타났다(J Neurol Sci. 2002;203-204:137-9).
이와 함께 아리셉트는 전 단계에 걸쳐 모든 치매 환자에게 적용할 수 있도록 다양항 용량(5mg, 10mg, 23mg)으로 판매된다는 장점 때문에 현재로선 최적으로 꼽힌다.
아리셉트는 수십년간 쌓은 임상 데이터를 토대로 국내 치매 치료제 시장에서 연간 656억원(2019년 아이큐비아 기준) 규모의 판매고를 기록했다.
신경세포 손상 막는 ‘에빅사’
룬드벡의 에빅사(성분명 메만틴)는 비정상적인 글루탐산염 작용에 의해 유발된 NMDA 수용체의 지속적인 활성화를 막아 신경세포의 손상을 막는 기전이다.
에빅사는 2002년 유럽, 2003년 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받고 전 세계에서 사용되고 있다. 국내에서는 중등도~중증의 알츠하이머형 치매에 허가받은 약물로, MMSE 20 이하이면서 임상치매척도(CDR) 2~3점 또는 전반적 치매척도(GDS) 4~7단계에 해당하는 환자와 뇌혈관질환을 동반한 알츠하이머형 치매에 사용된다.
글루탐산염을 차단함으로써 알츠하이머형 치매의 진행을 막거나 속도를 줄여주는 역할을 하는 셈이다. 글루탐산염은 학습과 기억에 관여하는 신경전달물질로, 정상인은 글루탐산염이 짧은 시간 방출된다. 하지만, 알츠하이머형 치매 환자는 연속적으로 방출돼 기억과 학습을 방해, 궁극적으로 뇌세포를 파괴한다. 에빅사는 정상적인 글루탐산염 방출 기능에 작용해 알츠하이머형 치매의 인지, 행동, 기능적 증상을 덜어준다.
특히 에빅사는 콜린에스테라제 억제제(AChEI)와 병용할 경우 단독요법에 비해 알츠하이머형 치매 증상악화 지연 및 일상생활수행능력(ADL) 유지에 효과적이다(Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22(3):209-21).
연구에 따르면 에빅사와 콜린에스테라제 억제제를 병용할 때 블레스트 치매척도-일상생활동작평가(BDS-ADL) 점수의 평균 연간 악화율이 낮았다(p<0.001).
불안, 공격성과 같은 증상도 효과적으로 조절됐다(J Geriatr Psychiatry 2008;23: 537-545).
연구에서는 MMSE 20점 미만의 중등도~중증의 알츠하이머형 치매 환자 1826명을 에빅사군(n=959)과 위약군(n=867)으로 나눠 12, 24, 28주에 치매행동평가척도(NPI)와 단일항목점수를 사용해 평가했다.
그 결과 12주와 24주, 28주에 메만틴군은 NPI 점수(p=0.001)와 단일항목점수(P=0.008)에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
특히 에빅사와 콜린에스테라제 억제제 병용 시 상호보완 효과도 보였다(Neurotox Res 2013;24(3):358-69). 에빅사는 글루탐산염 분출에 따른 기능장애를 해결하는 반면, 콜린에스테라제 억제제는 아세틸콜린을 증가시키는 역할을 하기 때문이다. 이에 따라 메만틴과 콜린에스테라제 억제제 병용 시 단독요법에 비해 기억력 측정에서 큰 개선을 가져왔다.
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